LOS PRIMEROS 1000 DÍAS DE VIDA, VENTANA DE OPORTUNIDAD DE PREVENCIÓN.

13 octubre, 2020 uv5617 La Gaceta de Octubre 2020 0

Conceptos generales desde la genética a la epigenética y DOHaD. El desarrollo temprano como condicionante a largo plazo de la salud: programación fetal y perinatal.

Autoras: Dra. Gisela Martinchuk Migliazza y Dra.  Silvina Cipriani. Sección Neumonología Pediátrica AAMR.

Hoy se conoce la importancia de los hábitos saludables antes, durante y después de embarazo, como así también el vínculo afectivo con el niño nacido, y cómo esto impacta  en el  ‘origen temprano de la salud y la enfermedad”’ (conocido por la sigla DOHaD “Developmental origins of health and disease”), que remite al origen de enfermedades y a cómo la salud de la madre puede interferir en la del niño, incluso antes de la concepción. Nos parece importante acercar estos conceptos a todo el equipo de salud.

El 15 de febrero del año 2001, la revista Nature hacía públicas las primeras conclusiones obtenidas como resultado de un extraordinario proyecto internacional de investigación que fue engendrado con la promesa de ser un «avance que llevará a la humanidad la posibilidad de conseguir todo aquello que siempre deseamos en el área de la medicina»: el proyecto del genoma humano (1).  La noción sobre la cual se asentó el proyecto y las promesas asociadas a él fue que el ADN constituye el principal reservorio de información genética heredable y, por lo tanto, su estudio sería la ruta más rápida para el descubrimiento de genes, la comprensión de su función y el aprovechamiento clínico de este conocimiento. Indudablemente, el avance en estos años no ha tenido precedentes y se ha acelerado drásticamente la investigación en el área de la biomedicina.

Pero había preguntas que durante décadas no habían tenido respuesta: ¿por qué dos individuos, que poseen exactamente la misma dotación genética, el mismo genoma, tienen apariencias, comportamientos y respuestas diferentes?, ¿de qué manera puede el ambiente influir en la función genómica? A través de una nueva perspectiva, la epigenética reinterpreta conceptos conocidos y devela nuevos mecanismos por los cuales la información contenida en el ADN de cada individuo es traducida. Y cómo respuesta a estos interrogantes, surge una nueva ciencia: la «epigenética» (del griego epi -sobre- y genética), disciplina capaz, por un lado, de explicar algunas de estas cuestiones por medio de una nueva perspectiva sobre los procesos fisiológicos que antes creíamos entender y, por otro lado, de revelar aspectos sobre el funcionamiento del genoma y el proceso de la herencia biológica. (2)

Los procesos epigenéticos son reacciones químicas que modifican el ADN sin que haya alteración de la secuencia que se encuentra establecida. La metilación del ADN y la modificación de histonas son las epi-marcas mejor estudiadas, que afectan para bien o para mal la función de uno o varios genes y dan como producto un fenotipo altamente heredable. La diabetes mellitus, la obesidad y las enfermedades cardiovasculares son enfermedades donde el medio ambiente y el estilo de vida influyen en los mecanismos epigenéticos para la expresión o el silenciamiento de genes comprometidos con dichas patologías. (2).

La asociación entre factores ambientales presentes durante el desarrollo embrionario/fetal y enfermedades que puedan presentarse durante la vida representa un campo de creciente interés. Durante la última parte de los años 1980 estudios epidemiológicos en Gran Bretaña correlacionaron antecedentes clínicos perinatales (bajo peso de nacimiento o restricción de crecimiento intrauterino [RCIU] y rápida ganancia de peso infantil) con el desarrollo de enfermedades cardíacas (3). intolerancia a la glucosa (4), diabetes tipo 2 e hipertensión (5). En este contexto la evidencia actual apoya fuertemente que alteraciones en el crecimiento intrauterino presentan una mayor influencia en el riesgo de desarrollo de enfermedades cardiovasculares a largo plazo (6) que los antecedentes genéticos del paciente (7.)

La persistencia y reproducibilidad de los fenotipos asociados a alteraciones en el desarrollo temprano sugiere la participación de mecanismos moleculares que registran dichas modificaciones (i.e. mecanismos epigenéticos) generando una «reprogramación» celular y fisiológica (8,9). Dicho de otra manera, el concepto «programación fetal y perinatal» se puede considerar como el establecimiento de una respuesta modificada a nivel sistémico y celular, como respuesta a estímulos ambientales que tienen lugar en un momento determinado del desarrollo embrionario, fetal y neonatal (10). Estos estímulos inducen cambios funcionales, los cuales suponen una adaptación a fin de «enfrentar de la mejor forma» las posibles condiciones ambientales existentes al nacer (9, 11,12).

Durante el periodo periconcepcional y preimplantacional factores como el estado nutricional y estrés de la madre, o niveles de hormonas y oxígeno, afectan el desarrollo del ocito y el blastocisto alterando el número de células destinadas a trofoblasto y el potencial de crecimiento de la placenta (13,14).

Por otra parte, la suplementación de la dieta materna con aminoácidos esenciales y no esenciales potencia el desarrollo placentario y el crecimiento fetal. Este último efecto podría estar asociado a una mayor expresión de moléculas de adhesión por parte del blastocisto, lo cual ha sido descrito in vitro (15,16). Por otra parte, la placenta tiene una función crucial durante el periodo fetal. La placenta recibe e interpreta señales del feto y la madre generando respuestas que regulan principalmente la disponibilidad de nutrientes y factores de crecimiento para el feto (17) La evidencia actual muestra que los mecanismos epigenéticos participan activamente durante el desarrollo temprano, tanto en condiciones normales como subóptimas. De hecho, la estructura y función de la placenta está determinada en gran parte por la expresión de los llamados imprinted genes (igf2, igf2r y peg1), cuya expresión es regulada por metilaciones del ADN de un modo «dependiente del progenitor» (18,19).

Por otra parte, la invasión de trofoblasto es limitada por la expresión de la proteína Maspin, cuya expresión es regulada dinámicamente por el intercambio de modificaciones postraduccionales en las histonas de su promotor (20). Así mismo, acetilaciones en las histonas regulan la expresión de la hormona similar a la somatomamotrofina (19), la cual se asocia a mayor crecimiento placentario y fetal. En enfermedades del embarazo, como preeclampsia y RCIU, se ha encontrado un incremento en la expresión de inhibidores de serín-proteasas inducidas por estrés (Serpin). Esto se ha asociado a hipometilación del ADN en los sitios de unión para el factor inducido por hipoxia (HIF) ubicados en el promotor del gen (20). Adicionalmente, estudios en modelos animales demuestran que la interacción posnatal del recién nacido con el ambiente y con su madre activan mecanismos epigenéticos que programan tanto el metabolismo como la conducta, modificando la metilación del ADN de genes asociados a la respuesta al estrés (21)

En ese sentido, si bien existe una predisposición genética para el desarrollo de enfermedades alérgicas en el niño, también los factores ambientales a los que está expuesta la madre durante el embarazo también pueden condicionar la predisposición a desarrollar enfermedades respiratorias en edades tempranas (42). La obesidad materna se asocia con mayor riesgo de sibilancias, asma y enfermedad respiratoria en niños (22-23). La causa puede estar relacionada con una programación adversa de las señales inflamatorias Th2 ligadas a la obesidad de la madre (24). La ingesta de ciertas vitaminas como A, D y E (25) y el consumo de la dieta Mediterránea durante el embarazo (rica en estas vitaminas antioxidantes) se asocia con menor riesgo de asma en los hijos (25). La vitamina E en el primer trimestre se asocia con mayor función pulmonar en niños de cinco años, lo que apoya la idea de una programación fetal del crecimiento pulmonar en el útero materno (26). Además, países con altos niveles de vitamina E tienden a tener menor prevalencia de asma. Diversos estudios epidemiológicos asocian concentraciones bajas de vitamina D en embarazadas con un mayor riesgo en el hijo de desarrollar algunas patologías alérgicas como el asma (27). En un metaanálisis reciente, se observó que la suplementación con vitamina D durante el embarazo redujo significativamente el riesgo de asma en niños (RR 0,812; 95% CI 0,67-0,98) (28). Tanto la vitamina D como los ácidos grasos omega-3 contribuyen al balance de respuestas inmunológicas Th1/Th2 (29) y su consumo debe de ser adecuado durante el embarazo. Además de la nutrición materna, existen otros factores ambientales, como los contaminantes, entre los que destaca el humo del tabaco, que influyen en el desarrollo y la función del sistema inmunitario. El tabaco es un factor de riesgo asociado claramente con la enfermedad alérgica respiratoria (30,31). Las madres deben evitar fumar durante el embarazo y la lactancia. Además, existen claras evidencias con gran número de estudios y un metaanálisis hace casi una década que indican consistentemente que fumar durante el embarazo se asocia con la obesidad de los hijos (32), lo que podría retroalimentar el riesgo de asma en los niños (33).

Entre los diversos factores que rodean al momento del parto y que influyen en el desarrollo y la composición de la microbiota intestinal, adquiere gran importancia el tipo de lactancia que recibe el niño. La leche materna es un alimento complejo y vivo que se adapta a las necesidades del recién nacido y que, además de macro y micronutrientes, incluye componentes inmunológicos, oligosacáridos, bacterias y metabolitos bacterianos, que van a modular la composición de la microbiota intestinal, favoreciendo a su vez el desarrollo del tracto gastrointestinal y del sistema inmune (34). La leche materna es una fuente de bacterias comensales, mutualistas y potencialmente probióticas que apoyan el proceso de la colonización intestinal neonatal. Se estima que un lactante que ingiera aproximadamente 500-800 ml de leche al día recibe entre 105 y 107 bacterias (35,36). A pesar de la gran variabilidad interindividual, la leche de cada mujer tiene una composición bacteriana única, de forma análoga a lo que sucede con la microbiota intestinal de niños y adultos. La microbiota de la leche materna contiene principalmente Streptococcus y Staphylococcus (37), seguidos por enterobacterias, Bifidobacterium, Enterococcus, Lactococcus y Lactobacillus, que están entre los primeros colonizadores del intestino del recién nacido, aunque se ha llegado a describir la presencia de unas 700 especies de bacterias en la leche (38). Estudios recientes muestran que recién nacidos alimentados con leche materna poseen en su microbiota intestinal un 27,7% de bacterias de la leche materna y un 10,3% de bacterias procedentes de la piel materna (areola) (39). Este estudio señala la relevancia de las bacterias transmitidas durante la lactancia en el proceso de colonización intestinal neonatal.

Además, hay que tener en cuenta que, al igual que ocurre con otros componentes de la leche de mujer, la composición de su microbiota puede sufrir cambios a lo largo del día y a lo largo del tiempo de lactancia, existiendo también diferencias en función de los individuos, la localización geográfica y otros factores (40). La leche humana contiene diferentes oligosacáridos que constituyen el tercer componente más abundante de la misma. Se ha descripto que la leche materna contiene aproximadamente entre 5 y 20 g/L de oligosacáridos. Sus concentraciones varían a lo largo de la lactancia y es en el calostro y la forma temprana de leche donde se encuentran las concentraciones más altas, disminuyendo su concentración total a medida que avanza el curso de lactancia. Los oligosacáridos de la leche materna son carbohidratos complejos, de los que se estima que existen más de 1000 formas diferentes, si bien sólo se han descripto más de 200 moléculas. Su presencia es única para los humanos. Poseen muchas funciones biológicas, incluida la protección contra bacterias y virus patógenos, acción inmunomoduladora, así como una acción prebiótica por su influencia en el crecimiento de bacterias beneficiosas, especialmente de Bifidobacterias. Los compuestos de oligosacáridos más comunes utilizados en la nutrición infantil que tienen efectos prebióticos similares a los alcanzados con la leche materna incluyen galactooligosacáridos de cadena corta (scGOS), fructooligosacáridos de cadena larga (lcFOS) y la combinación de ambos. Los datos clínicos han demostrado que el efecto de esta combinación de prebióticos en el lactante y los primeros años de vida puede favorecer el desarrollo del sistema inmune, lo cual disminuye el riesgo de alergia (41).

Conclusiones:

Actualmente, la evidencia científica disponible sugiere que en las etapas tempranas de la vida se establece la base para la salud a lo largo de la misma. El desarrollo de un individuo está determinado no sólo por la herencia genética, sino principalmente por la interacción de sus genes con el medio ambiente. Estudios epidemiológicos muestran que tanto un ambiente pregestacional y gestacional cómo perinatal adverso, de acuerdo con la teoría de la programación metabólica temprana, pueden alterar los patrones fisiológicos y estructurales de desarrollo en el período fetal-neonatal, lo que induce cambios en la susceptibilidad a desarrollar enfermedad a corto, medio y largo plazo.

Se ha descripto cómo acontecimientos que suceden durante los primeros 1000 días de vida, desde la concepción del niño hasta los dos años de edad, pueden afectar el riesgo de desarrollar enfermedades, y en particular la obesidad infantil, auténtico problema de salud pública que constituye un factor de riesgo para el desarrollo de otras ENT.

Además, este período pre y perinatal de los primeros 1000 días constituye una ventana de oportunidad única para intervenir en la prevención de las ENT, dado que la plasticidad disminuye rápidamente con la edad.

Optimizar el estado nutricional de la madre antes y durante el embarazo, así como la nutrición del lactante y del niño de corta edad, es clave para ayudar a aliviar la carga de las ENT en las próximas generaciones. Las interacciones entre el hospedador y la microbiota intestinal tienen el potencial de influir en la programación temprana de las funciones intestinales. La microbiota intestinal juega un papel importante en la función y el desarrollo del sistema inmune y constituye la principal fuente de exposición microbiana. La colonización del intestino sucede de un modo paralelo con la maduración del sistema inmunitario. Alteraciones en los patrones de colonización bacteriana se asocian a un mayor riesgo de desarrollar ciertas enfermedades, incluidas las alergias, cuya prevalencia no cesa de aumentar en niños y jóvenes. Por lo tanto, optimizar la colonización intestinal temprana puede ser una oportunidad para apoyar una salud óptima durante los primeros años de vida e influir en la salud futura.

En resumen, todos los profesionales al cuidado de los niños debemos fomentar que las madres, los lactantes y los niños pequeños tengan, en esos primeros 1000 días, una alimentación óptima en calidad y cantidad durante esos períodos críticos, con el fin de alcanzar el mejor desarrollo y salud a largo plazo. Y en esa tarea deben participar también las autoridades, promocionando políticas que garanticen el acceso a una nutrición adecuada.

Quisimos compartir este breve reseña, mostrando este  área de la investigación, y presentar los desafíos e interrogantes presentes y futuros  para el desarrollo de investigaciones, de políticas públicas y en los cuales la pediatría tiene un papel preponderante, desarrollando estrategias para la prevención, detección precoz y seguimiento, como también la de amplificar la comunicación de estos conceptos y trabajar en forma multidisciplinaria con colegas que abordan a la familia en distintas etapas de la vida.

 

Referencias

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