Orientaciones provisionales de la Asociación Argentina de Medicina Respiratoria sobre tratamiento de pacientes internados y ambulatorios con COVID- 19.
Guía viviente

Recomendaciones sobre tratamiento antiviral

Actualizado al 2 de junio de 2020

Recomendación 5

No existe evidencia suficiente ni para sugerir ni para desaconsejar el uso de lopinavir/ritonavir 400/100 mg cada 12 horas durante 10 días en pacientes con COVID-19 internados con neumonía grave o con factores de riesgo (edad ≥60 años, diabetes, enfermedad cardiovascular, enfermedad renal crónica (ERC), EPOC, enfermedades estructurales del pulmón, inmunocompromiso) para reducir mortalidad, estadía hospitalaria o progresión a SDRA. Ausencia de recomendación. Calidad de evidencia muy baja por provenir de ECA con muy serio riesgo de sesgo e imprecisión y de estudios observacionales.

Un ECA de lopinavir/ritonavir contra placebo en COVID-19 graves mostró beneficio en mortalidad  -2,4% (IC95% -5,7 a 3,1%), estadía hospitalaria -1 día (IC95% -2 a 0) y estadía en UTI -5 días, (IC95% -9 a 0)¹ . El estudio presenta riesgo de sesgo (no era doble ciego) y no cumple con el tamaño óptimo de la información (TOI). Un ECA que comparó lopinavir/ritonavir con umifenovir (arbidol®) no permitió evaluar depuración viral y progresión a enfermedad grave por muy bajo número de casos ². Un estudio observacional encontró que lopinavir/ritonavir podría aumentar la depuración viral al día 23 ³. Guía coincidente: ATS⁴; no coincidentes: Canadá⁵, NIH⁶, SSC⁷ e IDSA (sólo como ECA)⁸.

Recomendación 6

Se sugiere no usar lopinavir/ritonavir en pacientes ambulatorios o internados con COVID-19 sin neumonía grave o sin factores de riesgo. Recomendación condicional en contra. Calidad de evidencia baja o muy baja por provenir de ECA con serio riesgo de sesgo e imprecisión y de estudios observacionales.

Guías coincidentes: IDSA (solo como ECA)⁸, Canadá⁵, NIH⁶, SSC⁷; que no emiten opinión ni a favor ni en contra: ATS⁴.

Decisión del panel: acordó que la evidencia analizada era insuficiente para recomendar en pacientes graves (80,8%) y que de publicarse nueva información se volvería a valorar para orientar con mayor claridad al equipo de salud. En quienes no están graves o sin factores de riesgo lopinavir/ritonavir guarda un balance demasiado estrecho entre beneficios y riesgo por lo que consensuó unánimemente recomendar condicional en contra.

Recomendación 7
 
En pacientes con COVID-19 internados con neumonía grave o con factores de riesgo, se sugiere no usar hidroxicloroquina (400 mg cada 12 horas en las primeras 24 horas y 200 mg cada 12 horas durante 10 días) porque podría aumentar el riesgo de mortalidad y de efectos adversos serios como arritmias. Recomendación condicional en contra. Calidad de evidencia baja por provenir de estudios observacionales.

Canadá⁵ cita estudios observacionales (181 casos graves y 255 de distintas severidades) donde el uso de hidroxicloroquina podría asociarse con mayor mortalidad (RR 1,48 IC95% 0,42 a 5,24) y de requerimiento de ARM (HR 1,43 IC95% 0,53 a 3,79)^9,10. Dos estudios observacionales no hallaron asociación con peor evolución, pero sí con paro cardíaco cuando se asoció hidroxicloroquina con azitromicina^11,12 . Los resultados de un registro multinacional (n=14.888) muestran, luego de ajustar por múltiples confundidores, asociación con aumento de mortalidad durante la internación con hidroxicloroquina (HR 1,33 IC95% 1,22 a 1,45), con hidroxicloroquina y un macrólido (HR 1,44 IC95% 1,36 a 1,53), con cloroquina (HR 1,36 IC95% 1,21 a 1,53) y con cloroquina y un macrólido (HR 1,36 IC95% 1,27 a 1,46). Asimismo se encontró mayor frecuencia de arritmia ventricular de novo en todos los grupos tratados ¹³. Calidad de evidencia baja por ser estudio observacional con alto número de pacientes y buen ajuste de variables (para los desenlaces críticos mortalidad y efectos adversos serios).

En una RS (7 ECA), con metaanálisis de 3 ECA hidroxicloroquina presentó las siguientes asociaciones: cura virológica OR 2,37 (IC95% 0,13 a 44,53), muerte o empeoramiento clínico/progresión a enfermedad grave OR 1,37 (IC95% 0,09 a 21,97), progresión radiológica OR 0,31 (IC95% 0,11 a 0,9) y efectos adversos OR 2,19 (IC95% 0,59 a 8,18) ¹⁴. IDSA8 encontró imprecisión estadística para mejor progresión radiológica con Riesgo Relativo (RR) de 0,61 IC95% 0,26 a 1,43 y depuración viral (RR 2,00 IC95% 0,02 a 20), existiendo mayor proporción de mejoría clínica para hidroxicloroquina (RR 1,47 IC95% 1,02 a 2,11) ^15,16. Calidad de evidencia baja (estudios observacionales).

Un ECA que comparó dosis altas de cloroquina (600 mg x 2 por 10 días) contra baja dosis (450 mg x 2 por 5 días) fue suspendido precozmente por mayor mortalidad para altas dosis (39 vs. 15%) ¹⁷. Un ECA de hidroxicloroquina a altas dosis (1200 mg/día por 3 días seguido de 800 mg/dia por 2 a 3 semanas) contra cuidado estándar en enfermedad leve y moderada no encontró asociación con negativización de la rt-PCR ¹⁸. Un ECA de muy pocos casos comparó hidroxicloroquina con lopinavir/ritonavir sin encontrar diferencias significativas en negativización de la rt-PCR, mejoría radiológica o alta hospitalaria¹⁹ . 
Guía coincidente: Canadá⁵; no coincidentes: IDSA (solo como ECA)⁸ , ATS (con múltiples recaudos)⁴ , NIH⁶  y SSC ⁷ (no emiten recomendación ni a favor ni en contra).

Recomendación 8

Se sugiere no usar hidroxicloroquina en pacientes internados o ambulatorios con COVID-19 sin neumonía grave o sin factores de riesgo. Recomendación condicional en contra. Calidad de evidencia baja o muy baja por provenir de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con serio riesgo de sesgo, imprecisión y evidencia indirecta.

Canadá5 resumió los resultados de 3 ECA (n=240 no graves) con serias limitaciones no encontró efecto (o sería muy pequeño) en depuración viral, progresión a enfermedad grave y recuperación al séptimo día^15,16,20. Otros estudios de intervención no permiten obtener conclusiones por limitaciones metodológicas como falta de grupo control o bajo número de casos ^21,22. 
Guías coincidentes: IDSA (solo como ECA)⁸ , Canadá⁵, NIH⁶  y ATS⁴ ; no aborda el tema: SSC⁷ .

Decisión del panel: acordó que la evidencia analizada sobre hidroxicloroquina en pacientes con neumonía grave o internados con factores de riesgo, presenta incertidumbre con posibilidad de daño serio. En pacientes ambulatorios o internados sin neumonía grave o sin factores de riesgo presenta incertidumbre con balance muy estrecho entre beneficios y riesgo con posibilidad de daño por lo que alcanzó consenso en recomendar condicional en contra del uso de hidroxicloroquina en los dos casos (76,9% y 92,3%).

Recomendación 9

Se sugiere el uso de remdesivir sólo dentro del contexto de realización de ECA en pacientes internados con neumonía grave por COVID-19 para reducir el tiempo a la mejoría y la mortalidad. Esta droga no se halla disponible en Argentina. Recomendación condicional a favor. Calidad de evidencia baja por riesgo de sesgo por pocos ECA e imprecisión.

En un ECA que comparó el antiviral remdesivir (EV: 200 mg primer día y 100 mg/día entre días 2 y 10) contra placebo en 237 casos con neumonía, se encontró que remdesivir reduciría en 2 dias el intervalo a la mejoría clínica [ 21 días en grupo tratado rango intercuartilo (RIC) 13 a 28 contra 23 días (RIC 15 a 28) en el grupo control (HR 1,23 IC95% 0,87 a 1,75)] siendo el efecto algo mayor si se iniciaba antes de los 10 días (HR 1,52 IC95% 0,95 a 2,43)²³. En un ECA de 1063 pacientes internados con compromiso pulmonar remdesivir (igual dosis que el ECA antecitado) comparado con placebo disminuyó en -4 días el tiempo a la mejoría clínica (mediana 11 días IC95% 9 a 12 vs. 15 días, IC95% 13 a 19) y la mortalidad en un 4,8% (7,1 % en tratados vs. 11,9% (HR 0,70 IC95% 0,47 a 1,04). Los efectos adversos serios fueron 27% en el grupo placebo y 21,1% en el grupo tratado²⁴ . La Food and Drug Administration (FDA) de EE.UU. autorizó su uso mediante decisión de urgencia en pacientes adultos y pediátricos con enfermedad grave definida como SpO2 u 94% respirando aire ambiente o que requiera oxigenoterapia, ARM o ECMO.

Guía coincidente: NIH⁶; no emiten juicio: SSC⁷, ATS ⁴ e IDSA⁸ ; no aborda el tema: Canadá ⁵.

Decisión del panel: acordó con la evidencia analizada y aunque no está disponible en Argentina reconoció que era importante mantener la posibilidad de que se realicen ECA en el país. Alcanzó consenso en recomendar condicional a favor del uso de remdesivir en el contexto de ECA (80,8%).

Referencias:

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